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微生物組學(xué)為新藥創(chuàng)制提供新的機(jī)遇

文字:[大][中][小] 手機(jī)頁(yè)面二維碼 2024/1/18     瀏覽次數(shù):    
  二十世紀(jì)八九十年代生命科學(xué)領(lǐng)域興起的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)對(duì)于藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、靶標(biāo)確認(rèn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、候選化合物的臨床前及臨床驗(yàn)證過(guò)程產(chǎn)生了深刻的影響,改變了藥物研發(fā)的思路和策略。2007年,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)啟動(dòng)了人類微生物組計(jì)劃(HMP)。經(jīng)過(guò)了十幾年的發(fā)展,微生物組學(xué)已成為科學(xué)界和公眾非常感興趣的話題。2017年,中國(guó)科學(xué)院也啟動(dòng)了微生物組計(jì)劃,隨著更多的研究揭示微生物組與健康及疾病相關(guān)機(jī)制的關(guān)系,將為新藥創(chuàng)制帶來(lái)新的機(jī)遇。
  人類微生物組(human microbiome)指生活在人體內(nèi)互生、共生和致病的所有微生物集合及其遺傳物質(zhì)的總和,其廣泛存在或分布于消化、呼吸、泌尿和生殖系統(tǒng)以及皮膚各個(gè)器官。微生物組學(xué)是以研究全部微生物群體為研究對(duì)象的新興交叉學(xué)科,全面系統(tǒng)地解析微生物組的結(jié)構(gòu)和功能及生理調(diào)控機(jī)制,為解決健康問(wèn)題提供了新思路,而相關(guān)微生物技術(shù)的創(chuàng)新和融合進(jìn)一步加速了藥物研發(fā)從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的發(fā)展。迄今為止,已公開報(bào)道顯示體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)治療結(jié)果有希望,針對(duì)不同疾病主要基于以下八類合理設(shè)計(jì)的微生物組策略進(jìn)行藥物開發(fā)。
  第一類:益生菌。如用于治療肥胖和糖尿病的粘蛋白菌(A.muciniphila是2004年從人類糞便樣品中分離得到的一種腸道細(xì)菌),基于黏蛋白菌是維持腸道黏膜屏障的關(guān)鍵微生物,而在肥胖、2型糖尿病和高血壓患者中該細(xì)菌被耗盡,接受益生菌3個(gè)月的肥胖患者表現(xiàn)出胰島素敏感性的改善和膽固醇的降低。普拉梭菌(F.prausnitzii)和布拉迪鏈球菌(S.boulardii)用于治療炎癥性腸病,2020年發(fā)現(xiàn)的玫瑰單胞菌(R.mucosa)用于治療皮炎,乳桿菌CTV-05(L.crispatus CTV-05)治療尿路感染等。
  第二類:益生元。低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)混合物可用于治療特應(yīng)性皮炎,接受GOS和FOS的患者顯示雙歧桿菌擴(kuò)張生長(zhǎng),從而特應(yīng)性皮炎發(fā)病率降低,低聚糖還可以治療克羅恩病和菊粉凝膠結(jié)直腸癌。
  第三類:靶向抗生素。利地尼唑用于艱難梭菌感染,作用機(jī)制是高特異性地結(jié)合于艱難梭菌DNA。工程內(nèi)切酶PM-447(engineered endolysin PM-447),用于治療加德納瑞拉菌感染(Gardnerellainfection)。
  第四類:噬菌體。噬菌體治療酒精性肝炎,基于糞腸桿菌產(chǎn)生的溶細(xì)胞素可以引起酒精性肝炎患者的肝損傷,而噬菌體可抑制糞??耸蠗U菌。具核梭桿菌被證實(shí)了會(huì)誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)和致癌活動(dòng),促進(jìn)結(jié)直腸癌生長(zhǎng),針對(duì)該細(xì)菌的噬菌體可預(yù)防和治療結(jié)直腸癌。
  第五類:酶抑制劑。酶抑制劑。如腸道菌β-葡萄糖醛酸酶可將治療結(jié)腸癌藥物伊立替康轉(zhuǎn)化為有毒的SN-38,β-葡萄糖醛酸酶選擇性抑制劑既不殺傷細(xì)菌也不傷害人體正常細(xì)胞,同時(shí)可以降低藥物的毒性代謝產(chǎn)物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示該抑制劑可以有效地降低伊立替康的毒性,有望成為減輕藥物毒副作用的新途徑。
  第六類:工程微生物。如工程化EcN被設(shè)計(jì)用于將氨轉(zhuǎn)化為l-精氨酸,以促進(jìn)尿素循環(huán),用于治療高氨血癥。
  第七類:天然微生物群?!凹S菌移植”(腸道菌群移植,FMT)是將健康人糞便中的功能菌群,移植到患者胃腸道內(nèi)而重建新的腸道菌群,實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。
  第八類:合成微生物群。如GUT-108是11種細(xì)菌菌株的聯(lián)盟,用于治療結(jié)腸炎,其機(jī)制是其可以替代炎癥性腸?。↖BD)患者某些被降低的功能。
  盡管目前基于微生物組策略的藥物尚無(wú)產(chǎn)品上市,但大量研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病、大腸癌、II型糖尿病、肥胖、肝硬化、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抑郁癥、自閉癥等眾多疾病與人體微生物組密切相關(guān),微生物組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用已經(jīng)成為全球研發(fā)熱潮。

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